Защитные свойства и способы активации слизистых оболочек верхних дыхательных путей

Сотрудники «Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова» в своей статье рассмотрели вопросы защитных механизмов слизистых оболочек верхних дыхательных путей: мукоцилиарный клиренс, продукция защитных белков и система мукозального иммунитета. Привели данные о значении и взаимосвязи лимфоидных структур, связанных со слизистыми оболочками различной анатомической локализации. Рассмотрели механизмы воздействия топических бактериальных лизатов, описаны их эффективность в лечении и профилактике респираторных заболеваний и их осложнений.

Цель данной статьи обратить внимание врачей, особенно первичного звена, не на системные, а на топические препараты, воздействующие на слизистые оболочки верхних дыхательных путей и назначаемые как с лечебной, так и с профилактической целью.

Топические лекарственные средства исторически широко применяются в отечественной медицине, яркий пример – ушные капли и сосудосуживающие средства. Назальный (интраназальный) путь введения препаратов используют при необходимости воздействия непосредственно в локусе воспаления (с этим связана и быстрота появления эффекта от их применения) и при назначении средств, которые при пероральном введении подвержены предсистемной элиминации. При рассасывании лекарственных форм абсорбция из полости рта через слизистую оболочку щек или из подъязычной области (сублингвально) дает возможность лекарству поступать непосредственно в кровь, минуя воздействия в желудочно-кишечном тракте и печени, связанные с переходом в систему v. portae. Важно помнить, что топические формы выпуска лекарственных средств могут оказывать системный эффект, хотя независимо от локуса применения взаимодействуют с «барьерными» структурами: кожей, конъюнктивой или слизистыми оболочками.

Слизистая оболочка верхних дыхательных путей представляет собой обширную площадь «контакта» организма человека с окружающей средой, своего рода «платформу» для взаимодействия инфекционных и неинфекционных агентов (в том числе ксенобиотиков) с макроорганизмом. C вдыхаемым воздухом (его ежедневный объем составляет около 7 м3) на слизистую оболочку верхних дыхательных путей попадает 7·10 4 –10 7  только бактериальных клеток. Кроме того, на нее воздействуют физические и химические факторы (влажность воздуха, его газовый состав, примеси (выхлопные газы, продукты утилизации отходов, выбросы промышленных производств) и т.д. Поэтому в процессе эволюции сформировался особый комплекс иммунобиологических механизмов защиты от различных патогенов, распознавания непатогенных частиц и толерантности к собственной симбиотической/индигенной микрофлоре.

Обсуждая вопрос о собственных защитных силах организма, можно вспомнить все механизмы врожденного и приобретенного иммунитета, но мы остановимся на защитных способностях именно слизистых оболочек верхних дыхательных путей: мукоцилиарном клиренсе, продукции защитных белков и системе мукозального иммунитета. Особый интерес в последние годы уделяется роли лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками – MALT (от англ. Mucosa associated lymphoid tissue; система мукозального иммунитета, иммунитет барьерных тканей). Она подразделяется на несколько уровней в зависимости от анатомического расположения лимфоидной ткани. В верхних дыхательных путях находятся такие уровни MALT, как TALT (носоглотка, евстахиева труба, среднее ухо), NALT (носовая полость, рот и ротоглотка), LALT (лимфоидная ткань, ассоциированная с гортанью), BALT (трахея, бронхи, легкие), но есть и другие не менее важные: GALT (желудочно-кишечный и урогенитальный тракты), SALT (кожа, или дерма), CALT (лимфоидная ткань, ассоциированная с коньюнктивой), LDALT (лимфоидная ткань, ассоциированная со слезными протоками), DALT (лимфоидная ткань, ассоциированная со слюнной железой и ее протоками), VALT

(лимфоидная ткань, ассоциированная с сосудами). Хотя в слизистых оболочках человека сосредоточено более 80% всех плазматических клеток организма, некоторые ее уровни (GALT, BALT) хорошо изучены, о других до сих пор мало что известно (CALT, LDALT, DALT, LALT).

Предполагается, что лимфоидная ткань, связанная с конъюнктивой (CALT), и слезная лимфоидная ткань, ассоциированная с дренажной системой (LDALT), формируют единое функциональное подразделение («дренажная система глаза» – содержит все компоненты, присущие MALT), части которого соединены между собой благодаря течению слезной жидкости, рециркуляции лимфоцитов и, по-видимому, нервным рефлексам. Лимфоидная ткань, связанная с протоками слюнных желез (DALT), в неизмененных слюнных железах человека развита слабо, но возможно ее поражение при аутоиммунных заболеваниях (синдром Шегрена); постоянная антигенная стимуляция также может приводить к развитию MALT-лимфом B-клеточной лимфоидной ткани.

Выявление элементов LALT наиболее часто описывают на гортанной поверхности надгортанника и в желудочках гортани, а в области голосовой щели и в подскладковом отделе гортани они обнаруживаются очень редко. У лиц в возрасте от 2 до 20 лет LALT присутствовала в гортани в 84% случаев и в 56% случаев – в возрастной группе старше 20 лет.

Одной из важных составляющих MALT считается NALT, хотя молекулярные механизмы, а также ее роль в захвате антигена в носовой полости в значительной степени неизвестны. По данным гистологического исследования тканей и структур полости носа, NALT была выявлена в различных частях слизистой оболочки полости носа с преимущественной локализацией на средней носовой раковине. Анатомическое расположение ТALT, NALT и LALT на перекрестке дыхательного и пищеварительного трактов – идеальная локализация для участника системы мукозального иммунитета, чьи отделы в различных системах организма тесно взаимодействуют между собой, подчиняясь единым регулирующим влияниям.

Общей для всех отделов MALT задачей является продукция иммуноглобулина А (IgA), защитные свойства которого связаны с его способностью предупреждать адгезию и инвазию патогенных бактерий, а также проникать в энтероциты кишечника и воздействовать на репликационный цикл вирусов, находящихся внутри клеток. Важен IgA и для нормального существования кишечных бактерий-комменсалов, которые индуцируют гуморальные адаптивные иммунные ответы. Нарушение данного взаимодействия (например, при изменении состава или полном подавлении нормальной флоры кишечника) приводит к снижению продукции секреторного IgA и размера пейеровых бляшек, в которых располагаются плазматические клетки, его синтезирующие. Кроме того, установлено, что бактерии-комменсалы с иммуномодулирующими свойствами могут способствовать развитию иммунного ответа организма человека против патогенов. В связи с этим напомним, что избыточное/бесконтрольное назначение антимикробных препаратов (в частности антисептиков) в ряде случаев сопровождается уничтожением и нормальной флоры локуса применения.

Секреторные IgA в отличие от остальных иммуноглобулинов выполняют функции специфического иммунологического барьера. Связывая антигены на поверхности эпителия и препятствуя их проникновению внутрь организма, они тем самым уменьшают вероятность развития как воспалительного, так и аллергического процессов. MALT в определенной степени изолирована от других (периферических) вторичных лимфоидных органов в связи с автономностью путей рециркуляции лимфоцитов и может функционировать независимо от системного иммунитета. Наивные T- и B-лимфоциты непрерывно перемещаются из места первичной локализации в конкретном лимфоидном органе или ткани в лимфатическое и кровяное русло и затем возвращаются в ту же ткань (хоминг), благодаря находящимся на поверхности лимфоцитов рецепторам. При этом MALT различных анатомических локализаций функционально связана между собой (общая мукозальная иммунная система), поэтому презентация антигена и активация B-клеток в одной анатомической области может вызвать секрецию вирусспецифичных иммуноглобулинов в слизистых оболочках других локализаций, что следует учитывать при выборе лекарственных средств в пользу топических.

Не стоит забывать про другие защитные механизмы, присущие слизистой оболочке верхних дыхательных путей и относящиеся к системе врожденного иммунитета, в частности особенности строения мерцательного (или респираторного) эпителия. Слизистые железы и бокаловидные клетки слизистой оболочки секретируют слизь, содержащую липиды, гликопротеины и гликоконъюгаты, которая увлажняет поверхность верхних дыхательных путей и является «ловушкой» для патогенов и других микрочастиц. Эта «инфицированная» слизь продвигается к пищеводу при помощи движений реснитчатых клеток мерцательного эпителия в процессе мукоцилиарного клиренса. Данный механизм транспорта секрета нарушается при воспалительном процессе различной этиологии, при котором меняется двигательная активность реснитчатых клеток и реология самого секрета желез слизистой оболочки. Защитными свойствами обладают и продуцируемые слизистыми верхних дыхательных путей активные формы кислорода (оксид азота, перекись водорода) или белки (лакто-феррин, дефензины, лизоцим).

Лизоцим, открытый Александром Флемингом около 100 лет назад, вызывает лизис клетки путем гидролиза клеточной стенки бактерии с выделением различных продуктов распада, в том числе пептидогликана, который узнают рецепторы клеток человека. С течением времени патогенные бактерии выработали ряд механизмов, защищающих их от лизоцима, например изменение структуры пептидогликана, делающее его устойчивым к гидролизу; изменение заряда и структуры клеточной стенки и синтез ингибиторов лизоцима. У здоровых людей содержание лизоцима в сыворотке крови равно приблизительно 10 мкг/л, а в носовой слизи и слюне – 75–80 мкг/л.

Важную роль во врожденном иммунитете играют TOLL-подобные рецепторы (TOLL-like receptors, TLR). У человека выделено 10 различных типов TLR, все они располагаются на поверхности антигенпрезентирующих клеток (дендритные клетки, моноциты и макрофаги), распознают патогенассоциированные молекулярные паттерны (PAMP – Pathogen-associated molecular patterns) и активируют клеточный иммунный ответ. Активация TLR определенного типа косвенным путем активирует синтез интерферонов, которые делятся на 3 типа (I, II и III) и являются цитокинами, способными запускать механизмы противовирусной защиты организма и препятствовать репликации вирусов, за что и получили свое название (interfere – мешать, препятствовать).

Слизистые оболочки носо- и ротоглотки также служат входными воротами респираторных инфекций, поэтому возможность активации их собственных защитных сил – способ не только лечения, но и профилактики инфекций верхних дыхательных путей (ринита, синусита, назофарингита, тонзиллита, фарингита, тонзиллофарингита). Препаратами

выбора в данной ситуации могут быть иммуномодуляторы, к которым относятся топические бактериальные лизаты. Основные компоненты этих препаратов – антигенные и неантигенные структуры лизированных бактерий (липо-полисахариды, протеогликаны и другие структуры бактериальной стенки), которые являются РАМР.

Иммуномодулирующее действие лактобактерий связывают с наличием в их клеточной стенке пептидогликанов и тейхоевых кислот (поликлональных индукторов и иммуномодуляторов). Введение лактобактерий мышам сопровождалось увеличением количества плазматических клеток, усилением синтеза антител к вирусу гриппа и ротавирусу, а также увеличением синтеза IgA и IgM на слизистых оболочках бронхов. К настоящему времени в клинических исследованиях установлено, что виды лактобактерий различаются по степени выраженности оказываемого ими иммуномодулирующего эффекта и в отличие от бифидобактерий обладают большей резистентностью к антибиотикам и могут применяться на фоне антибиотикотерапии.

Механизм действия топических иммуномодуляторов – бактериальных лизатов заключается в следующем. После нанесения препаратов на слизистую оболочку полости носа и носоглотки или ротовой полости и ротоглотки РАМР бактерий, входящих в состав препарата, распознаются TLR нейтрофилов, циркулирующих моноцитов и тканевых макрофагов. Это активирует клетки врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги), в результате чего повышается их активность, ускоряется созревание дендритных клеток, повышается продукция интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12) и интерферона-γ (ИФН-γ), происходит активация натуральных киллеров, возрастает экспрессия ко-стимулирующих молекул на мембране дендритных клеток и повышается чувствительность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах. Отмеченная выше активация факторов врожденного иммунитета позволяет запустить процессы презентации антигенов и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, благодаря чему инициируются процессы адаптивного иммунитета. Таким образом, бактериальные лизаты при топическом использовании активируют и врожденный, и адаптивный иммунитет, и местные защитные механизмы (в частности, выработку собственных интерферона и лизоцима). На этом аспекте остановимся более подробно, так как препараты, содержащие лизоцим, довольно часто назначаются в педиатрической практике.

Источник: Защитные свойства и способы активации слизистых оболочек верхних дыхательных путей

Радциг Е.Ю., Радциг А.Н., Варавина М.А.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2021; 66:(1)